免疫療法被認(rèn)為是治療癌癥最有前途的療法。各種腫瘤免疫療法，包括過(guò)繼細(xì)胞免疫療法、腫瘤疫苗、抗體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和小分子抑制劑，都取得了一定的成功。?巨噬細(xì)胞是埃利·梅奇尼科夫(Elie Metchnikoff)最初發(fā)現(xiàn)的一種清除外來(lái)病原體的吞噬細(xì)胞，近年來(lái)逐漸被認(rèn)為是用于腫瘤免疫治療的細(xì)胞。鑒于它們?cè)诋?dāng)前治療策略中的積極作用，它們已成為改進(jìn)癌癥治療的潛在靶標(biāo)。

現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為，組織中的巨噬細(xì)胞和外周血中的單核細(xì)胞都被歸類為單核吞噬系統(tǒng)(MPS)。這一概念已經(jīng)發(fā)展了很長(zhǎng)一段時(shí)間，目前的版本考慮了細(xì)胞的起源、形態(tài)、功能和動(dòng)力學(xué)。在MPS中，巨噬細(xì)胞起源于骨髓干細(xì)胞，其發(fā)育經(jīng)歷粒-單核祖細(xì)胞、前單核細(xì)胞和成熟單核細(xì)胞三個(gè)階段。單核細(xì)胞進(jìn)入各種組織后，分化為巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞減少的患者，其巨噬細(xì)胞并沒(méi)有相應(yīng)減少，這些現(xiàn)象表明巨噬細(xì)胞可能來(lái)自單核細(xì)胞以外的其他來(lái)源。根據(jù)對(duì)小鼠模型的研究，巨噬細(xì)胞可能至少有四個(gè)來(lái)源（圖1）：(1)來(lái)自卵黃囊的F4/80巨噬細(xì)胞，主要存在于肝、脾、肺、腦、胰腺和腎等組織；(2)來(lái)自骨髓的F4/80巨噬細(xì)胞，并在成熟階段發(fā)育為L(zhǎng)y6C+單核細(xì)胞；(3)來(lái)自胎肝的朗格漢斯細(xì)胞；(4)少數(shù)研究表明，少數(shù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可能來(lái)自髓外造血，尤其是脾臟。

巨噬細(xì)胞廣泛分布于各種組織中。存在于特定組織中的巨噬細(xì)胞按其組織位置可分為肝臟中的Kupffer細(xì)胞、腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨組織中的破骨細(xì)胞、肺中的肺泡巨噬細(xì)胞、腎臟中的系膜細(xì)胞和淋巴中的被膜下巨噬細(xì)胞等。不同組織中的巨噬細(xì)胞具有不同的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)譜。

根據(jù)表型和功能，巨噬細(xì)胞可以地分為M1(促炎，經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞)和M2(抗炎，交替激活的巨噬細(xì)胞)類型(圖2)。

M2巨噬細(xì)胞可被多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)，如IL-4、IL-13、糖皮質(zhì)激素、M-CSF/CSF1、IL-10、IL-33、IL-21和TGF-β。伴隨著精氨酸酶途徑產(chǎn)生的多胺和鳥(niǎo)氨酸的增加，IL-10、PGE2、TGF-β的高分泌和IL-12的低分泌，它們是清除寄生蟲(chóng)和動(dòng)態(tài)平衡的主要參與者，如組織重塑和再生、傷口愈合和抗炎。當(dāng)M2巨噬細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育時(shí)，它們被細(xì)化為M2a、M2b、M2c和M2d亞群。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)通常是腫瘤中髓系細(xì)胞的主要組成部分。對(duì)于某些實(shí)體腫瘤，TAMs可以來(lái)自幾個(gè)來(lái)源：來(lái)自卵黃囊的殘余巨噬細(xì)胞，作為主要補(bǔ)充的浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞從骨髓/Ly6C+循環(huán)單核細(xì)胞招募，以及少數(shù)來(lái)自脾臟。?在大多數(shù)已建立的腫瘤中，TAMs傾向于被認(rèn)為是M2型的巨噬細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兙哂蠱2巨噬細(xì)胞的大多數(shù)代表性特性，轉(zhuǎn)錄組分析表明，TAMs更類似于胎兒巨噬細(xì)胞，而不是炎性巨噬細(xì)胞。然而，然而，由于巨噬細(xì)胞是可塑性的，也有證據(jù)表明TAMs實(shí)際上既有M1和M2的表達(dá)模式，也有與M1和M2巨噬細(xì)胞不同的表達(dá)模式。已有研究表明，M1巨噬細(xì)胞可能通過(guò)創(chuàng)造誘變的微環(huán)境來(lái)誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，而M2巨噬細(xì)胞則促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，并認(rèn)為T(mén)AMs可能兼具促腫瘤和抑瘤作用，這使得TAMs成為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。

小鼠巨噬細(xì)胞主要表達(dá)CD11b、F4/80和CSF1R，在人類中則表達(dá)CD79、CD163、CD16、CD312和CD115 等經(jīng)典markers。M1巨噬細(xì)胞為了呈遞抗原和激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，經(jīng)常表達(dá)高水平的MHCⅡ類分子和共刺激分子，如CD40、CD80和CD86，而M2巨噬細(xì)胞則含有上調(diào)的終末分子。極化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生不同類型的趨化因子。CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL5通常由M1巨噬細(xì)胞分泌以招募Th1、Th17和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，而CCL2、CCL17、CCL18、CCL22和CCL24通常是由M2巨噬細(xì)胞分泌的。

巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌各種因子和影響其他免疫細(xì)胞，不僅在慢性炎癥中發(fā)揮作用，而且還能啟動(dòng)、促進(jìn)或抑制癌癥的發(fā)展。鳥(niǎo)氨酸、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和TGF-β是來(lái)自巨噬細(xì)胞的促腫瘤因子，而巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)一氧化氮合酶產(chǎn)生的一氧化氮可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。巨噬細(xì)胞已被證明直接或間接地參與惡性腫瘤的幾個(gè)關(guān)鍵特征，包括血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)和治療耐藥性(圖3)。

在腫瘤免疫治療中，靶向巨噬細(xì)胞有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。低浸潤(rùn)是以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的抗癌治療的主要障礙，而在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞占據(jù)了浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的30-50%。循環(huán)中的單核細(xì)胞是腫瘤中浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞的主要來(lái)源，而外周血單核細(xì)胞的可獲得性使臨床上采用以巨噬細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療策略變得更容易操作。

目前針對(duì)巨噬細(xì)胞的策略根據(jù)它們的靶標(biāo)被分為六類（圖4）。

抑制巨噬細(xì)胞募集；單核/巨噬細(xì)胞表面的CCR2、CCR5、VEGFR、CSF1R、ITGA4和C5a等分子有助于巨噬細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)。針對(duì)它們或它們的某些配體(如CCL2、CCL5、VEGF和CSF1) 的抑制劑或抗體可以抑制巨噬細(xì)胞的募集。靶向Nrp1和ANG2導(dǎo)致的血管生成減少也可能導(dǎo)致巨噬細(xì)胞募集的減少。

巨噬細(xì)胞存活率下降：由于CSF1是巨噬細(xì)胞分化的關(guān)鍵信號(hào)，CSF1抑制劑可抑制巨噬細(xì)胞的形成。曲貝替丁還可以通過(guò)誘導(dǎo)凋亡來(lái)降低巨噬細(xì)胞的存活率。針對(duì)清道夫受體A或葉酸受體β的免疫毒素可以耗盡TAMs。

抑制促腫瘤功能；據(jù)報(bào)道，TIM-3封閉抗體可調(diào)節(jié)TAMs的激活。通過(guò)抑制血管生成，抗VEGF、抗VEGFR和酪氨酸激酶抑制劑可以削弱TAMs的前列腺癌功能。TAMs通過(guò)表達(dá)IDO、血紅素加氧酶、精氨酸酶、TGF-β、IL-10、前列腺素等參與免疫抑制微環(huán)境的形成。阿司匹林可以減少前列腺素的生成。阻斷巨噬細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)(PD-L1、PD-L2、B7-H4、Vista、B7-1和B7-2)可以解除其他免疫細(xì)胞的功能。

解除巨噬細(xì)胞上的blockade。腫瘤細(xì)胞表面的CD47與巨噬細(xì)胞表面的Sirpα相互作用，幫助腫瘤細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞的吞噬?？笴D47或Sirpα抗體可解除這一阻斷。

表型極化的誘導(dǎo)：越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到，巨噬細(xì)胞重新編程，而不是一刀切地耗盡，可能是在癌癥治療中利用TAMs的更好方法。事實(shí)上，一些臨床前研究表明，TAMS可以被重新編程以獲得免疫刺激能力，例如，增強(qiáng)ICB和其他免疫療法的療效。TAMs的M1極化與抗腫瘤反應(yīng)有關(guān)，M2極化與促腫瘤活性有關(guān)。幾種因素可以誘導(dǎo)M1極化，包括干擾素γ、CD40激動(dòng)劑、PI3Kγ/mTOR/DICER抑制劑、TLR4/7/8/9激動(dòng)劑、蛋氨酸亞砜、組蛋白去乙酰化酶(Hdac)抑制劑以及巨噬細(xì)胞膠原結(jié)構(gòu)受體抗體(Marcos)。相反，抑制M2極化的因素，如CSF1R抑制劑、GPR132抑制劑、MEK/STAT3抑制劑、以及IL-4、IL-4Rα和IL-13抗體，也可以減輕腫瘤負(fù)擔(dān)。

效應(yīng)細(xì)胞的修飾：類似CART細(xì)胞的嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞(CAR-Ms)已被用于增強(qiáng)殺瘤功能。CAR-Ms具有克服細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤環(huán)境中遇到的一些關(guān)鍵挑戰(zhàn)的潛力，并代表了一種可廣泛應(yīng)用于各種腫瘤抗原靶點(diǎn)的新型免疫治療平臺(tái)。工程化的單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞結(jié)合了髓系細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)移能力、永久的促炎M1表型、CAR介導(dǎo)的靶向抗腫瘤活性和專業(yè)的抗原提呈，從而建立了多模式的抗腫瘤反應(yīng)，目前已經(jīng)探索了基于CD19、HER2和間皮素等靶點(diǎn)的CAR-Ms。今年的2月份，Carisma Therapeutics公司完成基于HER2 靶點(diǎn)的CAR-M療法首例給藥，這標(biāo)志CAR-M療法正式進(jìn)入臨床階段。

巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中是一把雙刃劍。一方面巨噬細(xì)胞作為腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的重要組成部分，可以聚集在血管周圍，誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤侵襲。另一方面，它們還可以吞噬癌細(xì)胞，重塑腫瘤微環(huán)境。

巨噬細(xì)胞為腫瘤免疫治療提供了更多的選擇以及不可低估的力量。關(guān)于巨噬細(xì)胞更多的的研究將會(huì)為腫瘤治療打開(kāi)一扇新的大門(mén)。為了應(yīng)對(duì)各種惡性腫瘤，未來(lái)需要探索更多與巨噬細(xì)胞聯(lián)合的治療策略。

轉(zhuǎn)自生物制藥小編